Covid-19 e inquinamento. Il nostro studio su Bergamo, Brescia e Milano

L’inquinamento atmosferico in era pre-Covid ha raggiunto una rilevanza pandemica, con una stima di circa 10 milioni di decessi nel 2019. A seguito di dichiarazione della pandemia Covid-19, l’11.3.20 da parte della WHO (World Health Organization), diversi gruppi di ricerca hanno iniziato ad analizzare il ruolo del particolato atmosferico su diffusione, morbilità e mortalità del virus SARS-CoV-2. Evidenziando alcune prime correlazioni. Il nostro studio – basato sulle rilevazioni sulla qualità dell’aria eseguite da ARPA a Bergamo, Brescia e Milano, a gennaio e febbraio 2020, e i dati epidemiologici su Covid-19 – in anteprima di sintesi a seguire.

Inquinamento atmosferico e Covid-19, possibili correlazioni

Covid-19, come altri virus, potrebbe trasmettersi anche per via aerea. E il particolato potrebbe svolgere un ruolo di carrier attraverso l’aerosol, aumentandone la diffusione.

Il particolato causa danni nelle cellule polmonari, aumentando lo stato di infiammazione e il tasso di mortalità, con più gravi espressioni della malattia nelle aree più inquinate. Il virus si lega al recettore ACE2 per entrare nella cellula. ACE2, a sua volta, genera un peptide antinfiammatorio e viene sovra-espresso in risposta alle infiammazioni da esposizione alle PM (Particulate Matter, particelle sottili), aumentando così la probabilità che Covid19 entri nelle cellule.

Queste ipotesi rappresentano il punto di partenza per future analisi sulla correlazione positiva tra diffusione del CoVid19 e inquinamento.

Trasmissione aerea dei virus. SARS-CoV-1 e SARS-CoV-2 a confronto

I patogeni possono entrare in contatto con l’organismo mediante diversi meccanismi di trasmissione. Ingestione (via oro-fecale, 1), inalazione, inoculazione, contatto, trasmissione iatrogena e accoppiamento. La modalità di trasmissione più comune prevede l’espulsione di patogeni attraverso l’apparato respiratorio da parte di soggetti infetti e la penetrazione nell’ospite recettivo per inalazione. Le goccioline di saliva (droplets) del soggetto infetto, a causa delle dimensioni e peso relativamente significativi, percorrono distanze brevi prima di cadere al suolo. Si riferisce, in questo caso, alla trasmissione tramite contatto ravvicinato.

La trasmissione per aerosol si distingue dalla precedente poiché esso è una sospensione di particelle molto piccole (droplets nuclei, di diametro tra 0,001 e 100 micrometri), solide o liquide, all’interno di una fase gassosa. Queste particelle sedimentano lentamente e sono facilmente veicolate dalle correnti d’aria (si riferisce perciò a trasmissione a lunga distanza). I droplet nuclei possono quindi unirsi in sospensione all’aerosol e venire veicolati attraverso l’aria. Il virus dell’influenza aviaria è stato rilevato a grandi concentrazioni nell’aria, ad esempio, a seguito delle tempeste di polvere avvenute in Asia anche a notevole distanza dai focolai di provenienza. (2)

Il nuovo coronavirus Sars-CoV-2 (covid19) potrebbe a sua volta venire trasmesso tramite aerosol – oltreché per inalazione delle droplet (e in modo minore per via oro-fecale, contatto diretto e tramite la gravidanza). La trasmissione aerea tramite aerosol a distanze maggiori è proposta solo come ipotesi da verificare, in una prima analisi del Prof. Wang Zhou, coadiuvato da un comitato di esperti che hanno affrontato l’epidemia CoVid19 a Wuhan. (3)

Figura 1

Covid-19 appartiene alla famiglia dei coronavirus (CoV), un’ampia famiglia di virus respiratori che possono causare malattie da lievi a moderate e gravi. Dal comune raffreddore a sindromi respiratorie come MERS (Middle East Respiratory Syndrome) e SARS (Severe Acute Respiratory Syndrome). Il nome deriva dall’osservazione delle proteine presenti sulla superficie, le quali delineano una forma di corona appunto. La SARS ha causato un’epidemia di minor portata ma altrettanto rilevante, nel 2003, a seguito della quale sono stati svolti numerosi studi sulle modalità di trasmissione del virus.

SARS-CoV-1, la cui diffusione è stata analizzata anche in ambiente chiuso (cabina d’aereo), ha rivelato diffondersi tramite aerosol (lunga distanza, 21%), contatto ravvicinato tra individui (droplet, 29%) e contatto con le superfici (50%. V. 4).

SARS-CoV-2, nella recente analisi proposta su The New England Journal of Medicine, rivela una stabilità in aerosol e sulle superfici non dissimile da quella di SARS-CoV-1. (5) Le superfici analizzate sono plastica, acciaio inossidabile, rame e cartone. Si osserva che CoVid19 persiste più a lungo su plastica (fino a 72 ore) e acciaio, meno su rame e cartone.

Figura 2

Nell’aerosol, CoVid19 rimane per 3 ore riducendo lentamente la capacità infettiva. L’emivita di Sars-cov-2 e cov-1 è simile nell’aerosol, con una media di circa 1.1 – 1.2 ore. Entrambi i virus persistono quindi per giorni sulle superfici e ore in aerosol. (5) Così si spiega la diffusione esponenziale di SARS-CoV-1 negli ospedali, nel 2003, con evidente correlazione diffusione-efficienza dei sistemi di ventilazione. (6)

Figura 3

Numerosi studi dimostrano un’associazione tra le infezioni di SARS-CoV-1 e la ventilazione negli edifici, come nel caso di altri virus (morbillo, influenza aviaria). Una bassa velocità di ventilazione aumenta la probabilità di diffusione dei virus attraverso l’aria, la quale circola da un ambiente all’altro con flusso turbolento che favorisce l’instaurarsi di microambienti ove i patogeni proliferano. La distanza a cui viaggiano i virus trasportati dall’aerosol dipende quindi dal design degli edifici in cui circolano. Viene perciò suggerito uno studio multidisciplinare, onde analizzare questo effetto e determinare la corretta velocità di ventilazione da applicare in ambienti chiusi per diminuire la probabilità di diffusione di questi patogeni virali. (6)

L’analisi della trasmissione indoor dei virus è stata realizzata, tra l’altro, durante l’epidemia di SARS-CoV-1. La SARS è primariamente trasmessa mediante droplet o contatto diretto. Lo studio di Li Y et al. (2005) dimostra l’effettiva possibilità di trasmissione via aerea, in un reparto di ospedale a Hong Kong, durante l’epidemia del 2003. Annotando come i droplet inizino a evaporare dopo il rilascio e possano diminuire in grandezza e dimensione al punto di circolare nell’aria. Nella situazione considerata, a seguito di analisi della distribuzione dell’aria, è stato dimostrato come una distribuzione non bilanciata dei diffusori di aria abbia condotto alla diffusione del virus Sars-cov-1 nel reparto ove si è verificata un’incidenza maggiore del numero di contagiati. (7)

Il sistema di ventilazione e la trasmissione aerea del virus sono stati altresì analizzati all’interno di un complesso residenziale ove si è registrato un elevato di contagi, gli Amoy Gardens, a Hong Kong. Questa analisi avvalora ulteriormente la necessità di rivedere la qualità interna dell’aria e i design della ventilazione negli edifici, inclusi case e uffici, hotel e ospedali. (8)

La bassa ventilazione e lo scarso ricircolo dell’aria in ambienti chiusi ha dimostrato avere un ruolo importante nella diffusione aerea di Sars-cov1 anche nelle cabine degli aerei. Laddove passeggeri sintomatici, durante il volo, rilasciano droplet contenenti il virus che può raggiungere gli altri passeggeri tramite l’aerosol. (9)

Sars-coV-1 e CoVid19 rivelano dunque simili modalità di trasmissione e persistenza nell’aria, con possibilità di trasporto a distanze maggiori rispetto a quelle osservate nel contagio da contatto ravvicinato. Ma perché il nuovo coronavirus ha avuto un tasso di diffusione più elevato in alcune aree?

Il particolato nell’aerosol

PM, Particulate Matter, indica l’insieme di particelle disperse nell’aria per un tempo sufficiente a causarne diffusione e trasporto (Environmental Protection Agency, USA). Tali particelle, di varie fonti e composizione, vengono classificate in PM10 e PM2,5 in relazione al loro diametro (rispettivamente inferiore a 10 o a 2,5 micrometri). Le particelle sottili, in quanto microscopiche, sono soggette a inalazione involontaria da parte di coloro che vivano in aree inquinate, con conseguenti danni alla salute umana. La loro tossicità è aumentata dalla loro capacità di assorbire altri contaminanti come gli IPA (idrocarburi policiclici aromatici) e i metalli pesanti.

Figura 4. Immagine proposta dall’EPA rappresenta le piccole dimensioni del particolato PM2.5 e PM10. Le loro ridotte dimensioni sono pericolose per l’uomo poiché rendono le particelle inalabili. https://www.epa.gov/pm-pollution/particulate-matter-pm-basics#PM

ARPA Lombardia (Agenzia Regionale per la Protezione dell’Ambiente lombarda) associa all’esposizione dei cittadini a particolato atmosferico:

– incrementi di mortalità premature per malattie cardio respiratorie e tumori polmonari,

– incrementi di ricoveri negli ospedali per problemi alle vie respiratorie,

– bronchiti croniche.

Numerosi studi evidenziano anche correlazioni tra l’esposizione a PM e infertilità maschile, malattie neurodegenerative, cardiovascolari e polmonari. Come analizzato dalla SIMA (Società Italiana Medicina Ambiente), il rischio maggiore riguarda le grandi aree urbane del mondo ove l’antropizzazione dei territori è elevata e gli individui sono maggiormente esposti a particolato (PM10 e PM2,5), ozono e biossido di azoto (NO2). L’OMS ha a sua volta indicato l’inquinamento atmosferico come responsabile di un grave rischio diffuso per ambiente e salute umana.

L’inquinamento indoor, soprattutto nelle grandi aree urbane, merita altresì considerazione. Studi multidisciplinari sull’efficacia dei sistemi di ventilazione nell’assorbire il particolato presente negli ambienti chiusi dovrebbero venire condotti anche al fine di definire i requisiti ottimali degli apparecchi e le raccomandazioni per il loro utilizzo. Tanto più considerato che il particolato nell’aerosol può ospitare agenti patogeni come virus e batteri.

Il ruolo del particolato nella trasmissione virale

L’aria è dunque un veicolo mediante il quale gli agenti microbici possono muoversi nell’ambiente. Frammenti vegetali e cellulari, batteri e virus, parassiti, spore e funghi possono comporre il bioaerosol. (10) E il particolato atmosferico può agire come carrier, vettore di trasporto, per molti virus. Il PM potrebbe anzi avere anche aumentato l’efficacia della diffusione nell’aerosol dei virus, poiché crea un microambiente adatto alla loro persistenza. (11) L’inalazione a sua volta trasporta il particolato – quello di dimensioni inferiori a 2,5 micron (PM2,5 e particelle ultrafini) soprattutto – all’interno dei polmoni, in profondità. Permettendo così al virus di svilupparsi all’interno del tratto respiratorio e causare infezioni.

Figura 5

I microrganismi associati alle particelle inquinanti (PM10 e PM2,5) possono quindi venire inalati. Un’analisi metagenomica della composizione di organismi presenti tra gli inquinanti dell’aria – condotta a Pechino (Cina) in un periodo con livello di smog elevato – ha identificato le sequenze di diversi patogeni anche virali (0,1%, sia in PM10 che in PM2,5). Registrando l’aumento della quantità di patogeni per le vie respiratorie all’aumentare della concentrazione degli inquinanti. (12)

La correlazione positiva tra concentrazione di PM e diffusione dei virus è stata osservata anche nel caso del morbillo in Cina. L’analisi delle concentrazioni di PM2,5 in 21 città cinesi ha dimostrato una correlazione positiva con il numero di casi giornalieri di morbillo in ciascuna città. Riscontrando un aumento significativo di incidenza della malattia in caso di incremento di PM2,5 pari a 10μg/m3, favorito dalle condizioni climatiche. (13)

Una simile analisi dei dati della diffusione del virus sinciziale respiratorio (RSV) in Cina nel 2015 mostra la stessa correlazione. Il virus RSV nei bambini causa danni ai polmoni e bronchiti ed è stata osservata una correlazione positiva tra il virus e la concentrazione di PM. L’inquinamento aumenta il rischio di infezione di RSV. I grafici in figura 6 mostrano come l’andamento della concentrazione degli agenti inquinanti tenda a seguire l’andamento del numero dei bambini positivi a RSV. (14)

Figura 6

Negli Stati Uniti, in un recentissimo studio, è stata raggiunta un’evidenza statisticamente significativa sulla relazione tra l’esposizione a lungo termine a PM2,5 e tassi di mortalità al COVID-19. I ricercatori, applicando un modello statistico (corretto per i confondenti), hanno associato a un aumento di 1 μg /m3 di esposizione a lungo termine a PM2,5, un aumento del 15% del tasso di mortalità da COVID-19. (15)

I risultati di questo articolo suggeriscono che l’esposizione a lungo termine all’inquinamento atmosferico aumenta la vulnerabilità al verificarsi dei più gravi risultati COVID-19. Questi risultati sono in linea con la relazione nota tra l’esposizione a PM2,5 e molte delle comorbidità, cardiovascolari e respiratorie, che aumentano notevolmente il rischio di morte nei pazienti COVID-19. (16)

Un’analisi svolta in Lombardia nel 2018 associa poi i ricoveri e il numero di nuovi casi di RSV alla concentrazione di PM10. I dati per l’analisi sono stati raccolti da ARPA (Agenzia Regionale Protezione Ambiente) Lombardia. I risultati di questa analisi hanno evidenziato che nel periodo designato il numero più elevato di ricoveri in ospedale avveniva a Milano, città che aveva raggiunto la concentrazione massima di PM10. (17)

Particolato atmosferico e trasmissione di SARS-CoV-2 in Lombardia

La relazione di SIMA (Società Italiana dei Medici per l’Ambiente) sulla possibile correlazione positiva tra l’inquinamento da particolato atmosferico e la diffusione di virus nella popolazione, considera il PM un carrier importante, che potrebbe avere effettivamente contribuito alla diffusione di Covid-19. (11) La diffusione elevata e rapida nella Pianura Padana di SARS-CoV-2 potrebbe quindi essere correlata alle elevate concentrazioni di PM che sono state registrate sia nella città di Wuhan (Hubei, Cina), in occasione del primo focolaio, sia in Lombardia (Italia).

Figura 7

Bergamo, una delle città italiane che ha registrato il maggior numero di infetti, presenta invero concentrazioni superiori alla media annua consentita di PM10 e PM2,5 durante i mesi di gennaio e febbraio 2020. Una centralina della città (stazione via Meucci) ha rilevato nel corso dei due mesi una concentrazione media giornaliera di 44,28 μg/m3 per PM10 e, 38,31 μg/m3 per PM2,5, entrambi valori sopra i limiti massimi stabiliti (rispettivamente, 40 μg/m3 e 25 μg/m3. Figura 8). Rilevando altresì per 44 giorni (PM 2,5) e 33 giorni (PM 10) concentrazioni giornaliere che superano la concentrazione media annua consentita.

Figura 8. Nei due grafici si osservano i valori di concentrazione di PM10 e PM2.5 a Bergamo. La linea rossa indica il limite normativo previsto mentre la linea blu indica la media nei due mesi analizzati [analisi dei dati rilevati dall’ARPA Lombardia].

A Brescia, nello stesso intervallo temporale, si registra una media di 51.49 μg/m3 per PM10 e di 40.678 μg/m3 per PM2,5 (centralina posizionata al Villaggio Sereno). Valori sempre valori sopra la soglia, come mostrato in Figura 9. Con 46 giorni (PM 2.5) e 42 giorni (PM 10) di superamento della media di concentrazioni annue consentite.

Figura 9

A Milano, la centralina ARPA in zona Città studi presenta a sua volta nei due mesi concentrazioni medie di 55.59 μg/m3 per PM10 e 42.18 μg/m3 per PM2,5. Con 49 e 45 giorni (rispettivamente, per PM 2.5 e PM10) con valori di concentrazione giornaliera ben oltre la media annua consentita.

Figura 10

Figura 11

L’analisi dei dati sulla qualità dell’aria raccolti dall’ARPA Lombardia nei mesi di gennaio e febbraio 2020 evidenzia concentrazioni di PM10 e PM2,5 superiori ai limiti di legge. In queste stesse province si osserva un trend di aumento dei contagi elevato e rapido, tra fine febbraio e fine marzo.

Figura 12

Considerato il periodo di incubazione (14 giorni circa) si può osservare una correlazione positiva tra i dati delle concentrazioni di PM e il numero di contagi. Le elevate concentrazioni di PM durante gennaio e febbraio potrebbero aver aumentato il tasso e la velocità di diffusione del virus, a fine febbraio / inizio marzo, in Lombardia più che in altre Regioni italiane.

Il particolato atmosferico potrebbe quindi avere svolto un ruolo di carrier di CoVid19. Ma la correlazione positiva tra inquinamento in Lombardia ed esplosione dell’epidemia potrebbe essere anche dovuta ad un’altra motivazione.

È noto infatti – da dati in vitro, in-vivo e da studi epidemiologi su popolazioni – che un’esposizione duratura ad agenti inquinanti dispersi nell’aria induce a livello delle cellule polmonari uno stato di infiammazione cronica. (18, 20, 21, 22, 24, 25, 26)

Particolato atmosferico e danni alle cellule polmonari

Numerosi studi epidemiologici hanno associato i livelli di inquinamento con i ricoveri ospedalieri per motivi plurimi, malattie respiratorie in particolare. Si è inoltre osservato un aumento del tasso di mortalità da diverse malattie virali. Oltre all’analisi del ruolo di PM nella trasmissione dei virus, risulta quindi utile capire come l’esposizione agli agenti inquinanti possa aumentare la suscettibilità e la gravità di queste malattie. Come già visto, il PM ha dimensioni ridotte e per questo può essere inalato e l’inalazione ripetuta di queste particelle causa danni per la salute a livello polmonare. L’esposizione al particolato duratura nel tempo può indurre danni sistemici. (18)

L’esposizione all’inquinamento è stata correlata anche all’elevata mortalità del virus Sars-Cov-1. Cui et al (2003), usando l’indice API (Air Pollution Index), hanno rilevato una mortalità da SARS superiore al doppio, nelle regioni ad API elevato, rispetto a quelle con API basso. Rilevando altresì una probabilità di contrarre il virus quasi doppia (+84%), nelle aree con indice API moderato, a raffronto con quelle ad API basso. Gli autori così concludono che un’esposizione duratura a PM aumenterebbe sia l’incidenza, sia il tasso di mortalità del virus. (19)

Figura 13

Le cellule del tratto respiratorio sono il primo target del particolato, ma anche il primo target dei virus respiratori. È quindi opportuno indagare la relazione tra l’esposizione duratura delle cellule polmonari a PM, la suscettibilità del soggetto al virus e la sua risposta immunitaria all’infezione. L’esposizione delle cellule polmonari a PM può causare:

– stress ossidativo, con stimolo alla produzione di radicali liberi che inducono danni all’interno delle cellule,

– infiammazione cellulare, a seguito di attivazione della risposta immunitaria indotta da PM.

Un recente studio (Zerboni et al., 2019) analizza l’effetto di diversi particolati derivanti dagli scarichi diesel, in-vitro, su cellule polmonari e vascolari. L’analisi mette in luce l’aumento di ROS, specie reattive dell’ossigeno che rappresentano marker dello stress ossidativo. (18)

 

 

 

 

 

 

 

Il particolato derivante dal diesel (DEP) contiene molti ossidi dei metalli tossici per l’uomo. Un’analisi sulle cellule polmonari A549 ha dimostrato un aumento significativo di IL8, interleuchina, utilizzata come indicatore della risposta pro-infiammatoria a seguito dell’esposizione agli agenti inquinanti. (20)

Gli inquinanti alterano altresì il sistema immunitario, modulando la risposta antivirale dei macrofagi, cellule che hanno la capacità di inglobare nel loro citoplasma particelle estranee, compresi i microrganismi, e di distruggerle. Alcuni studi dimostrano infatti come l’esposizione all’inquinamento possa ridurre l’abilità di fagocitosi dei macrofagi, e così la loro capacità di inattivare correttamente i virus. (21)

L’esposizione agli agenti inquinanti altera perciò la risposta immunitaria delle cellule polmonari, inducendo un aumento dello stress ossidativo e infiammatorio. Questa condizione delle cellule facilita l’attacco dei virus e aumenta la gravità delle infezioni virali nei soggetti esposti al particolato atmosferico. Con il duplice effetto di ridurre la risposta immunitaria sia al virus, sia al PM10. Come si è riscontrato nei casi di infiammazioni delle vie respiratorie da virus sinciziale (RSV), causa frequente di polmonite virale in neonati e anziani, in episodi di alto inquinamento da PM10. (22)

La pianura padana – dove si colloca Milano, in Nord Italia – rappresenta una delle aree più inquinate d’Europa. Sia a causa della concentrazione di industrie, trasporto su gomma e traffico automobilistico, sia per la conformazione geografica che la vede racchiusa tra due catene montuose (Alpi e Appennini). Campioni di PM10 e PM2,5 raccolti a Milano (Torre Sarca) nel 2010 sono stati raccolti e somministrati tramite inalazione ai topi, per analizzare i danni che l’esposizione a questi particolati provoca ai polmoni. L’analisi microbiologica ha evidenziato la presenza di patogeni assorbiti al particolato e l’attivazione di forti riposte infiammatorie a livello polmonare, espressa da alti livelli di citochine pro-infiammatorie come TNF-alfa e IL6. (23) Bisogna sottolineare che quest’ultima IL6, interleuchina, è quella responsabile della tempesta infiammatoria che si instaura nei casi più gravi di pazienti con Covid19.

Il PM10 esplica inoltre un’azione tossica sul parenchima polmonare. L’analisi sul contenuto del BALBf (fluido derivante dal lavaggio broncoalveolare di topo) ha evidenziato un incremento dei marker che indicano la citotossicità. Il PM contiene poi metalli con effetto citotossico molto elevato sulle cellule. Oltre a indurre infiammazione e stress ossidativo. Si osserva così un aumento importante di alcune proteine (HO-1 e Hsp70), le quali indicano la reazione delle cellule polmonari allo stress ossidativo. (24, 25)

L’esposizione al particolato PM2,5 determina anche una variazione nell’espressione di alcuni geni, con effetti dannosi sistemici sull’organismo umano. L’esposizione prolungata a elevate quantità di PM costituisce quindi una minaccia significativa per le persone, in particolare anziane, le quali possono apparire in salute e tuttavia risultare compromesse a livello dei tessuti polmonare e cardiovascolare. (26)

L’esposizione a particelle ultrafini (UFP) è in generale dannosa per la salute. In tale ambito si è peraltro osservato come i DEP, le particelle che derivano dallo scarico del diesel, risultino più tossici delle BB, particelle derivanti dalla combustione della biomassa. Gli agenti inquinanti, in termini generali, attivano stress ossidativo e risposta infiammatoria. Dopo esposizioni ripetute il polmone attiva un meccanismo di compensazione, per limitare la reazione tossica. Ed è tuttavia considerato probabile che i mediatori dell’infiammazione sviluppati nel polmone si muovano verso il parenchima cardiaco e altri organi, portando a un danno sistemico. (27) Alcuni studi hanno tra l’altro evidenziato il maggior rischio dei pazienti con malattie sistemiche di sviluppare gravi forme di infezione da CoVid19. (28)

COVID-19 e infiammazione

I coronavirus possono generare risposte patologiche lievi o molto gravi. Quando attaccano la parte bassa del tratto respiratorio causano gravi danni respiratori che possono risultare fatali. L’infiammazione è una componente indispensabile della risposta del nostro sistema immunitario e tuttavia, già per SARS-CoV-1, è stato osservato che nei pazienti con un peggior decorso della malattia si verifica una ‘tempesta di citochine’, vale a dire una risposta eccessiva e disregolata. (29)

Covid-19 può a sua volta condurre a diversi effetti fisiologici, da quelli più lievi come raffreddore e febbre a quelli più gravi come polmoniti che possono peggiorare nella sindrome da stress respiratorio acuto (ARDS), un tipo di insufficienza respiratoria responsabile dell’accumulo di liquido nei polmoni e riduzione eccessiva di ossigeno nel sangue. Il 10% di casi CoVid19 può arrivare a questa condizione patologica che richiede un intervento di ventilazione meccanica e in alcuni casi conduce al decesso.

Il decorso della malattia risulta più complesso per pazienti di età avanzata e con altre patologie in concomitanza. Ed è in ogni caso significativa la quantità molto elevata nel sangue di interleuchina (IL6), marker dello stato infiammatorio. Si osserva quindi anche in questo caso una tempesta infiammatoria. La risposta immunitaria delle cellule infettate è quella di rilasciare citochine che segnalano l’infiammazione, ma un eccesso di questi segnali pro-infiammatori può causare danno alle cellule dell’epitelio polmonare.

L’Agenzia Italiana del Farmaco (AIFA) ha autorizzato i primi trial clinici per sperimentare su pazienti CoVid19 farmaci già disponibili. L’approccio è quello di abbassare l’infiammazione generata da una risposta immunitaria troppo forte, mediante farmaci antinfiammatori volti a spegnere la tempesta infiammatoria. Il Tocilizumab ad esempio è un anticorpo monoclonale che si lega al recettore di IL6 disattivandolo. Bloccando il pathway di trasduzione di IL6 si potrebbe quindi diminuire lo stato infiammatorio. (30)

Le predisposizioni alla tempesta infiammatoria possono peraltro derivare dalla presenza di altre patologie, (in ragione delle quali i livelli di citochine infiammatorie sono più alte), dall’età avanzata (che sbilancia l’organismo verso uno stato pro-infiammatorio) ovvero dalla predisposizione. (31) A queste ipotesi si potrebbe aggiungere una predisposizione dovuta all’esposizione a PM. Si è infatti osservato come uno dei meccanismi di azione di PM sulle cellule sia quello di scatenare uno stato infiammatorio, con produzione di interleuchine quali IL8 e IL6. Si potrebbe quindi ipotizzare una predisposizione – da parte dei soggetti più esposti a PM nel tempo – alla manifestazione di questa tempesta di citochine, a seguito dell’infezione da CoVid19, con un decorso della patologia più complicato. Questa ipotesi potrebbe spiegare la correlazione positiva tra CoVid19, la concentrazione di PM e l’alto tasso di mortalità in Lombardia.

Relazione tra COVID-19, particolato atmosferico e recettore ACE2

Covid19 presenta alcune proteine (spikes), sulla corona, che gli permettono di legarsi al recettore ACE2 (angiotensin-converting enzyme 2) sulle cellule polmonari ed entrare per endocitosi al loro interno, infettandole. ACE2 è un enzima di membrana delle cellule di polmoni, arterie, cuore, rene e intestino che regola la pressione sanguigna. Catalizzando il taglio del peptide vasocostrittore (angiotensina 2) in un vasodilatatore e antinfiammatorio (angiotensina 1-7).

Figura 16. ACE2 come recettore di ingresso per Sars-cov2. Fonte: https://www.microbiologiaitalia.it/virologia/infezione-da-coronavirus-sars-cov2-ed-evoluzione-della-patologia-unanalisi-del-recettore-ace2-seconda-parte/

Si ipotizza che l’organismo esprima un numero maggiore di ACE2 sulle membrane cellulari, con l’avanzare dell’età, come risposta compensatoria all’aumento della pressione arteriosa che spesso si associa all’invecchiamento. L’aumento di espressione di ACE2 aumenta però anche i target che consentono l’accesso al virus CoVid19. Poiché alcuni farmaci antipertensivi aumentano l’espressione di ACE2, risulta opportuno verificare questa correlazione.

ACE2 ha tra l’altro anche una funzione antinfiammatoria, attraverso il peptide angiotensina 1-7. Si è osservato che l’attivazione di ACE2 può ridurre la severità dei danni al polmone da iperossia inibendo la risposta infiammatoria e lo stress ossidativo: ACE2 infatti può inibire il segnale intracellulare di NFKB (pathway che attiva la risposta infiammatoria) e attivare quello di NRF2 (pathway che attiva la risposta anti-infiammatoria) a difesa dai ROS. (32) Quindi da una parte un aumento di ACE2 aumenta la probabilità di attacco da parte di CoVid19 ma dall’altra il virus legandosi ad ACE2 blocca la sua attività che invece sembra essere molto importante per la difesa immunitaria e difesa dall’infiammazione che abbiamo visto essere la causa maggiore di decessi da CoVid-19.

Un’esposizione duratura a PM2,5 scatena stress ossidativo e infiammazione, attivando proprio i due pathway sopra citati. Nrf2 per rispondere allo stress ossidativo e NFKB, che invece stimola lo stato infiammatorio. (33) L’esposizione a PM 2,5, del resto, induce nei topi un acute lung injury (ALI), danno polmonare acuto che porta a un aumento dell’infiammazione con aumento dei livelli di citochine. Gli effetti di PM2,5 sono stati osservati sia nei topi wilde type (wt), sia nei topi privi di ACE2 (knockout). Annotando come solo sui primi (wt) il danno polmonare sia diminuito nel tempo. A conferma del ruolo fondamentale di ACE2 nella difesa delle cellule dall’azione pro-infiammatoria di PM2,5. Ma il punto importante è che nei topi wt l’esposizione a PM2,5. induce un aumento significativo di ACE2. (34)

Riassumendo, ACE2 è importante perché: a) attiva il pathway di Nrf2 (anti-infiammatorio) e spegne invece NFKB (infiammatorio), per evitare una risposta disregolata dell’infiammazione; b) CoVid19, legandosi a ACE2 altera questo meccanismo; c) ACE2 viene over-espresso a seguito di esposizione a PM 2.5. Appare quindi plausibile che l’esposizione al particolato atmosferico possa aumentare la probabilità di infezione da CoVid19 anche a causa dello stimolo di ACE2 quale chiave di ingresso per il virus.

I numerosi lavori scientifici riportati supportano l’ipotesi che vi sia una correlazione fra inquinamento atmosferico e diffusione di CoVid 19. Lo studio scientifico va completato, perché correlazione non significa incontrovertibile causalità.

Prospettive di ricerca

Queste analisi sulla correlazione PM-CoVid19 mettono le basi per l’inizio di una ricerca più ampia. Può essere ad esempio un’idea interessante collocare centraline di raccolta del particolato in alcuni punti strategici, quali ad esempio i reparti di ospedali con poca ventilazione, e analizzare mediante metagenomica i microrganismi presenti per la ricerca dell’RNA virale di CoVid19. La seconda ipotesi invece può essere indagata verificando l’aumento dell’infezione da CoVid19 a seguito dell’over-espressione di ACE2 dopo l’esposizione a PM. Si potrebbe quindi testare, su cellule polmonari esposte e non esposte a PM, l’aumento della suscettibilità all’infezione.

Paola Palestini, Silvia Comunian, Dario Dongo

Note

(1) Gu J, Han B, Wang J. COVID-19: Gastrointestinal Manifestations and Potential Fecal-Oral Transmission. Gastroenterology. 2020;. doi:10.1053/j.gastro.2020.02.054

(2) Chen PS, Tsai FT, Lin CK, et al. Ambient influenza and avian influenza virus during dust storm days and background days. Environ Health Perspect. 2010;118(9):1211–1216. doi:10.1289/ehp.0901782

(3) Wang Zhou. The Coronavirus prevention handbook: 101 science-based tips that could save your life. 2020; ISBN13: 9781510762411

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